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May 18, 2023

Biotechnologisch hergestellte Materialien mit selektiver antimikrobieller Toxizität in der Biomedizin

Military Medical Research Band 10, Artikelnummer: 8 (2023) Diesen Artikel zitieren 2474 Zugriffe 1 Zitate 1 Altmetric Metrics Details Eine Korrektur zu diesem Artikel wurde am 12. Juli 2023 veröffentlicht

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Pilze und Bakterien belasten den Menschen mit zahlreichen erregerbedingten Infektionen und Beschwerden. Die meisten der häufig eingesetzten mikrobiziden Wirkstoffe zielen unterschiedslos auf kommensale und pathogene Mikroorganismen ab. Um die pathogenen Arten aus der Mikroflora zu unterscheiden und zu bekämpfen, wurden neuartige antimikrobielle Mittel entwickelt, die gezielt auf bestimmte Bakterien und Pilze abzielen. Die Zellwandmerkmale und antimikrobiellen Mechanismen, an denen diese Mikroorganismen beteiligt sind, werden in der vorliegenden Übersicht hervorgehoben. Anschließend wird das Design antimikrobieller Mittel untersucht, die selektiv eine bestimmte Mikrobengemeinschaft bekämpfen, darunter grampositive und gramnegative Bakterienstämme sowie Pilze. Abschließend werden die jüngsten Fortschritte in der antimikrobiellen Immunmodulationsstrategie besprochen, die die Behandlung von Infektionen durch Mikroorganismen mit hoher Spezifität ermöglichen. Diese Grundprinzipien werden es dem begeisterten Leser ermöglichen, neuartige Ansätze und Verbindungen für antibakterielle und antimykotische Anwendungen zu entwickeln.

Obwohl Antibiotika zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten entwickelt wurden, bleibt die mikrobielle Resistenz eine ständige globale Herausforderung [1,2,3]. Die von Mikroorganismen durch ihre Abwehrsysteme entwickelte Resistenz bedroht die menschliche Gesundheit, indem sie resistente Stämme erzeugt, die selbst durch die fortschrittlichsten Antibiotika nicht ausgerottet werden können [4]. Derzeit verfügbare Antibiotika zur Bekämpfung mikrobieller Infektionen verlieren aufgrund der Entwicklung arzneimittelresistenter Mikrobenstämme zunehmend an Wirksamkeit. Antimikrobielle Nanomaterialien stellen einen rationalen Ansatz zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Mikroben dar [5, 6]. Eine ideale Strategie zur Bekämpfung dieser herausfordernden Krankheiten ist die Entwicklung intelligenter antimikrobieller Materialien mit selektiver Toxizität gegen bestimmte infektiöse Mikroorganismen [7]. Vor diesem Hintergrund widmeten sich mehrere Forschungsarbeiten der Biotechnik von Nanomaterialien, um deren antibakterielle Aktivität gegen einen bestimmten Krankheitserreger abzustimmen und zu modifizieren. Dementsprechend wurde eine breite Palette von Nanopartikeln mit bioaktiven Verbindungen funktionalisiert, um eine selektive Toxizität gegen Bakterien und Pilze zu erzielen. Unter selektiver Toxizität versteht man die Fähigkeit antimikrobieller Mittel, schädliche Mikroben abzutöten oder zu hemmen, wobei die Vitalität der Wirtszellen oder des gesunden Mikrobioms erhalten bleibt [8].

Der vorliegende Aufsatz fasst das Design intelligenter Materialien zusammen, die selektiv auf bestimmte Arten von Mikroorganismen abzielen (Abb. 1). Die Zelleigenschaften von Mikroben, darunter grampositive Bakterien, gramnegative Bakterien und Pilze, werden zusammen mit einer Diskussion der antimikrobiellen Mechanismen bei der Bekämpfung dieser Mikroorganismen vorgestellt. Anschließend werden die Leser in das Design fortschrittlicher Materialien mit Selektivität eingeführt. Neben der direkten Abtötung von Mikroben mithilfe intelligenter Nanomaterialien werden auch die neuesten Studien zur Behandlung von Infektionen mit Mikroorganismen durch Immunmodulationen zusammengefasst. Der Erwerb dieses Wissens wird dem leidenschaftlichen Leser wichtige Hinweise zur wirksamen Bekämpfung mikrobieller Infektionen mit hoher Selektivität und geringen Nebenwirkungen geben.

Schematische Darstellung der selektiven Toxizität eines Materials zur Bekämpfung bestimmter Mikroben. Die Zellwandbindungsdomänen können pathogene Bakterien selektiv anheften und abtöten. Aufgrund des Vorhandenseins des an Silbernanopartikel gebundenen Liganden kann die Nanoplattform als gezielter Ligand spezifisch an den Krankheitserreger binden, um Bakterienstämme zu unterscheiden und eine selektive antibakterielle Wirkung zu erzielen

Bakterien werden in grampositive und gramnegative Stämme eingeteilt. Die inneren oder zytoplasmatischen Membranen beider Bakteriengruppen sind ähnlich; während die äußeren Zellhüllen deutlich unterschiedlich sind, was ihre Toleranz und Anfälligkeit gegenüber antimikrobiellen Mitteln erklärt. Aufgrund dieser Unterschiede ist es notwendig, unterschiedliche Strategien zu ihrer Beseitigung zu entwickeln [9, 10].

Die Zellhülle gramnegativer Bakterien besteht aus drei Schichten: der äußeren Membran, der Peptidoglycan-Zellwand und der zytoplasmatischen oder inneren Membran [11]. Die äußere Membran ist ein charakteristisches Merkmal gramnegativer Bakterien, da diese Schicht bei grampositiven Bakterien fehlt. Es besteht aus Lipopolysaccharid (LPS) im äußeren Blättchen und Phospholipiden im inneren Blättchen [11], das als selektive undurchlässige Barriere fungiert und die Zelle vor äußeren toxischen Bedrohungen schützt.

LPS besteht aus drei Strukturdomänen: einem hydrophoben Lipidabschnitt (Lipid A), einem hydrophilen Kernoligosaccharid und einer sich wiederholenden hydrophilen O-antigenen Oligosaccharidseitenkette, die zur Pathogenität der Zelle beiträgt [12, 13]. Die LPS-Moleküle bilden eine sehr wirksame selektive undurchlässige Barriere für hydrophobe Moleküle.

Die Proteine ​​der Außenmembran werden in zwei Klassen eingeteilt: Lipoproteine ​​und β-Barrel-Proteine ​​[14]. Die Lipoproteine ​​sind an der Innenseite der Außenmembran befestigt; während die β-Barrel-Proteine ​​hydrophobe Transmembranproteine ​​sind [15]. Einige β-Barrel-Proteine ​​fungieren als passive Diffusionskanäle wie Porine, die die Diffusion hydrophiler Moleküle mit mehr als 600 g/mol begrenzen und gramnegative Bakterien von Natur aus resistent gegen viele antimikrobielle Verbindungen machen [16]. Aufgrund des Vorhandenseins von Phosphaten und Carboxylaten in LPS ist die äußere Membran gramnegativer Bakterien negativ geladen [17] und die Ladungen sind höher als die grampositiver Bakterien [18]. Dieser elektrostatische Bereich dient als primäre Barriere für die meisten hydrophoben Antibiotika und führt zu einer geringen Permeabilität.

Die Peptidoglycan-Zellwand besteht aus sich wiederholenden Einheiten des Disaccharids N-Acetylglucosamin (NAG)-N-Acetylmuraminsäure (NAM), die durch Pentapeptid-Seitenketten vernetzt sind [19]. Die Zellwand gramnegativer Bakterien besteht aus einer dünnen Peptidoglycanschicht (20–50 nm dick), um die Form der Bakterienzelle aufrechtzuerhalten [11]. Im Gegensatz zu grampositiven Bakterien fehlt der Zellwand gramnegativer Bakterien Teichonsäure.

Die innere Membran besteht zu 40 % aus Phospholipiden und zu 60 % aus Proteinen mit einem hydrophilen Kopf und einem hydrophoben Bereich, der den Schwanzteil der Struktur bildet. Die hydrophobe Membran fungiert als Barriere, um die Bewegung von Substanzen in das Bakterium hinein und aus ihm heraus zu regulieren. Zwischen den beiden konzentrischen Membranschichten liegt ein wässriger Zellraum namens Periplasma (Abb. 2a), der als Reservoir für Virulenzfaktoren fungiert und potenziell schädliche Abbauenzyme bindet [11].

Die Membranstruktur eines gramnegativen Bakteriums (a), eines grampositiven Bakteriums (b) und eines Pilzes (c). Die Zellmembranen beider Bakterienarten sind ähnlich. Das grampositive Bakterium hat eine dicke Peptidoglycanschicht, die die Zellmembran umgibt. Im Gegensatz dazu ist die Peptidoglycanschicht bei gramnegativen Bakterien dünner und verfügt über eine zusätzliche Außenmembran. Pilzzellen haben eine äußere Zellwand, die aus Chitin, β-Glucan und Mannoproteinen besteht

Im Vergleich zur Zellhülle gramnegativer Bakterien fehlt bei grampositiven Bakterien die schützende Außenmembran. Auch die Peptidoglycanschicht ist deutlich dicker (15–100 nm) (Abb. 2b) [20]. Die Zellwand grampositiver Bakterien besteht ebenfalls aus langen anionischen Polymeren, den sogenannten Teichonsäuren. Teichonsäuren können in zwei Typen unterteilt werden: Lipoteichonsäuren und Teichonsäuren. Die Lipoteichonsäuren sind über Lipiddomänen an der Zytoplasmamembran verankert; während die Teichonwandsäuren kovalent an die Peptidoglycanschicht gebunden sind [21]. Das Peptidoglycan, die Lipoteichonsäuren und die Teichonwandsäuren bilden zusammen eine polyanionische Schicht, die zur Struktur und Funktion der Zellhülle beiträgt. Letzteres weist aufgrund des Vorhandenseins von Phosphodiesterbindungen zwischen den Teichonsäuremonomeren insgesamt eine negative Ladung auf [22]. Einige gramnegative und grampositive Bakterien bilden auf ihrer Oberfläche Kapseln (oder lose anhaftende Schleimschichten) [23]. Sie spielen eine herausragende Rolle, beispielsweise beim Schutz vor Austrocknung, Phagozytose durch Neutrophile oder Makrophagen, Phagenangriff, Antibiotika oder toxischen Verbindungen, osmotischem Stress sowie der Zellerkennung [24].

Pilze sind eukaryontische Organismen, die in zwei Formen vorkommen: in fadenförmiger oder hyphaler Form (Schimmelpilz) und in einzelliger oder knospender Form (Hefe). Sie sind kernhaltig und besitzen deutlich andere Zellwände als Bakterien und Viren. Die Zellwand des Pilzes macht 40 % des gesamten Zellvolumens aus und ist zwischen 0,1 und 1,0 μm dick. Es besteht aus Chitin, weitgehend vernetzten Polysacchariden (hauptsächlich Glucane) und Glykoproteinen (Abb. 2c) [25]. Glucan ist der wichtigste Strukturbestandteil der Pilzzellwand und macht 50–60 % des Trockengewichts der gesamten Zellwand aus [26]. Chitin ist ein untergeordneter Bestandteil der Pilzzellwand. Es besteht aus langen Ketten von β-1,4-verknüpftem N-Acetylglucosamin (NAG). Chitin macht nur 1–2 Gew.-% der Hefezellwand und bis zu 10–20 Gew.-% der Zellwand von Fadenpilzen aus. Es ist kovalent an β-1,3-D-Glucan gebunden. Zwischen den Chitin- und Glucan-Komponenten sind Proteine ​​verwoben, die bei Hefen 30–50 % des Trockengewichts der Pilzwand und bei Fadenpilzen 20–30 % des Trockengewichts der Zellwand ausmachen. Diese Proteine ​​werden mit O- oder N-verknüpften Oligosacchariden modifiziert. Die Pilzzellwand hat viele Funktionen, einschließlich der Bereitstellung von Zellsteifigkeit und -form, des Stoffwechsels, des Ionenaustauschs sowie der Interaktion mit den Abwehrmechanismen des Wirts [27].

Im letzten Jahrzehnt sind vielseitige Nanomaterialien entstanden, die aufgrund ihrer intrinsischen Toxizität oder Antibiotikaabgabefähigkeit eine hervorragende antimikrobielle Leistung aufweisen [28]. Es gibt jedoch nur wenige Beispiele für eine erfolgreiche klinische Umsetzung dieser Nanomaterialien zur Behandlung von Infektionskrankheiten. Zwei antimikrobielle Wirkstoffe auf der Basis von Silbernanopartikeln, Silvasorb® und NanoAgCVC, sind an klinischen Studien der Phasen III bzw. IV beteiligt. Diese Materialien besitzen eine bakterizide Breitbandwirkung gegen Haut- und Zentralvenenkatheterinfektionen [29, 30]. Da eine effiziente Verabreichung von Antibiotika die Abtötung von Bakterien fördert, wurden zwei klinische Phase-III-Studien eingeleitet, in denen kommerzielle Antibiotika in Liposomen integriert wurden. Obwohl diese Nanoformulierungen bakterizid gegen gramnegative Bakterien wirken, sind ihre Selektivität gegenüber bestimmten Bakterienstämmen und ihre Targeting-Wirksamkeit unklar [31]. Im Vergleich zum direkten Einsatz herkömmlicher Antibiotika in der Klinik könnte der Einsatz von Nanomaterialien die Bioverfügbarkeit und antibakterielle Wirksamkeit aufgrund der erhöhten Beladung und anhaltenden Freisetzung von Antibiotika in Nanoformulierungen deutlich verbessern. Obwohl in den meisten Infektionsszenarien Antibiotika empirisch auf der Grundlage der klinischen Manifestation verschrieben werden, bevor die spezifischen Erregerstämme identifiziert werden, könnte der Einsatz von Nanomaterialien die Abgabeeffizienz von Antibiotika bei deutlich reduzierter Dosisbelastung fördern. Da bei komplexen bakteriellen Infektionen außerdem Mikroben und Säugetierzellen nebeneinander existieren, kann die direkte Anwendung antibakterieller Wirkstoffe auf den Körper zu geringer therapeutischer Wirksamkeit, Toxizität und Entzündung sowie zu ungerechtfertigten Nebenwirkungen führen [32]. Die aktive Ausrichtung von Nanomaterialien auf Krankheitserreger, insbesondere zur Erkennung spezifischer Bakterienstämme, ist für klinische Anwendungen äußerst wünschenswert, bleibt jedoch äußerst wenig erforscht [33]. Aufgrund der unterschiedlichen Zellwandeigenschaften zwischen grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie spezifischen Stämmen in jeder Kategorie haben sich verschiedene Strategien entwickelt, um die Erkennung spezifischer Krankheitserreger zu ermöglichen. Darunter werden Fallstudien zu Nanomaterialien, die mit Targeting-Liganden für eine verbesserte antibakterielle Leistung funktionalisiert sind, im vorliegenden Abschnitt zusammengefasst, während die Verwendung kleiner Moleküle für bakterielle Targeting-Studien hier nicht berücksichtigt wurde. Im Allgemeinen werden antimikrobielle Peptide, Antikörper/Proteine ​​oder Bakteriophagen als Targeting-Liganden verwendet, um die bakterienspezifische Abtötung zu orchestrieren. Das rationale Design antimikrobieller Peptide oder Polymere führt zu einer selektiven Toxizität gegenüber Bakterien [34, 35]. Die Spezifikationen der Targeting-Liganden und des entsprechenden antibakteriellen Ansatzes, der durch diese Nanopartikel vermittelt wird, sind in Abb. 3 zusammengefasst. Der typische grampositive Stamm von Staphylococcus aureus (S. aureus) und der gramnegative Stamm von Escherichia coli (E. coli) ist der das am häufigsten untersuchte Bakterium. Es wurden mehrere Zielstellen identifiziert, die eine spezifische Erkennung dieser Bakterienstämme ermöglichen. Es sind vielseitige antibakterielle Strategien entstanden, wie z. B. die gezielte Verabreichung von Antibiotika, das Aufbrechen der Zellwand, die Denaturierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und die photothermische Therapie. Targeting-Sites und damit verbundene antibakterielle Therapien gegen andere Stämme werden ebenfalls in Abb. 3 zusammengefasst und in den folgenden Unterabschnitten ausführlich erörtert, kategorisiert nach den Targeting-Stämmen.

Zusammenfassung der gezielten Verwendung von Nanomaterialien zur selektiven Abtötung von Bakterien. Für eine effektive Selektivität werden verschiedene spezifische Targeting-Sites aufgelistet. A. baumannii Acinetobacter baumannii, Anti-A-Staphy, Anti-Protein A-Staphylococcus, E. coli Escherichia coli, E. faecalis Enterococcus faecalis, F. tularensis Francisella tularensis, K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa, S . agalactiae Streptococcus agalactiae, S. aureus Staphylococcus aureus, T. thermophilus Thermus thermophilus, SNAPP strukturell nanotechnisch hergestelltes antimikrobielles Peptidpolymer, ATP Adenosintriphosphat, Onc112 ein prolinreiches antimikrobielles Peptid, TVP-PAP ein neuer Typ antimikrobieller Biokonjugat, CPP zelldurchdringend Peptid, EFDG1 ein Anti-E. faecalis-Phage, ROS-reaktive Sauerstoffspezies, MAB1-Methanoculleus-bourgensis-Stamm, RBPs-Phagen-präsentierte Rezeptor-bindende Proteine, ConA Concanavalin A, SATA-8505 Staphylococcus aureus-Bakteriophage, FB11 F. tularensis-Lebendimpfstoffstamm-Lipopolysaccharid-spezifischer Maus-Antikörper, EFLK1 Anti-E . faecalis-Phage, CARG-zyklisches 9-Aminosäure-Peptid CARGGLKSC, PCNP-Phthalocyanin-eingeschlossene Nanopartikel, LC von FVII, FIX, FX-Leichtkette der Gerinnungsfaktoren VII, IX, X

S. aureus ist einer der häufigsten grampositiven Krankheitserreger, die invasive Infektionen verursachen. Insbesondere Methicillin-resistenter S. aureus (MRSA) hat aufgrund seiner Bedrohung für die öffentliche Gesundheit großes Forschungsinteresse geweckt [36]. Für die selektive Abtötung von S. aureus wurden verschiedene Ansätze beschrieben [37, 38]. Unter diesen Ansätzen wurden kurze Peptide, die sich spezifisch an den Krankheitserreger binden können, in großem Umfang als Targeting-Liganden zur Steigerung der antibakteriellen Leistung eingesetzt. Das Design von Targeting-Peptiden kann durch In-vivo-Screening von Phagen-Display-Peptidbibliotheken erreicht werden [39]. Mithilfe einer Hochdurchsatzsequenzierung und einer Konsensmotivanalyse wurden dominante gemeinsame Peptidsequenzen auf gewonnenen Phagen in einem S. aureus-induzierten Pneumoniemodell identifiziert. Basierend auf diesen Informationen wurde ein zyklisches 9-Aminosäuren-Peptid CARGGLKSC (CARG) als Pathogen-Targeting-Ligand synthetisiert und an poröse Silizium-Nanopartikel konjugiert, um die Abgabe von Vancomycin zu verbessern [39]. Diese phagenbasierte Strategie zur Bindungsstellensequenzierung ist in der Klinik von großer Bedeutung. Angesichts der hohen Komplexität und Unkenntnis der Pathogendetails einer Infektion ermöglicht ein schnelles Screening der Phagenbindungsstellensequenz eine spezifischere Behandlung von Infektionskrankheiten durch aktives Targeting. Das CARG-Targeting-Peptid zeigt eine starke In-vitro-Bindungsspezifität für S. aureus, einschließlich MSRA, jedoch nicht für Pseudomonas-Bakterienarten. Dadurch können sich die Targeting-Nanopartikel selektiv an S. aureus-Infektionsstellen von Mäusen ansammeln, nicht jedoch an nicht infizierten Geweben oder Pseudomonas-infizierten Stellen. Die In-vivo-Tierstudie zeigte außerdem die hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften von Vancomycin, die durch die gezielten Nanopartikel abgegeben werden und bei der Unterdrückung von Staphylokokkeninfektionen etwa zehnmal wirksamer sind als freies Vancomycin. Ein ähnlicher Ansatz wurde für die selektive Abgabe von Gentamicin an S. aureus über mesoporöse Silica-Nanopartikel beschrieben, die mit einem humanen antimikrobiellen Peptidfragment, Ubiquicidin29–41, als Targeting-Ligand markiert sind [40].

Neben seiner Funktion als Antibiotikum ist Vancomycin auch ein Glykopeptid, das als Targeting-Ligand zur spezifischen Integration in den d-Ala-d-Ala-Terminus des Peptidoglycan der Zellwand grampositiver Bakterien verwendet werden kann [41]. Die selektive Abtötung von MRSA wurde auf Basis von Vancomycin-beladenen Gold-Nanosternen entwickelt. In diesem System fungiert Vancomycin sowohl als Targeting-Ligand als auch als Antibiotikum, wobei die Gold-Nanopartikel unter Bestrahlung im nahen Infrarot Wärme erzeugen, um die antibakterielle Wirkung zu fördern. Diese gezielte chemo-photothermische antibakterielle Therapie ist hochwirksam bei der Bekämpfung von MRSA-Infektionen, mit minimaler Toxizität und entzündlichen Folgen [42]. In ähnlicher Weise interagiert das Lantibiotikum Nisin, ein aus Bakterien stammendes antimikrobielles Peptid, spezifisch mit der Lipid-II-Einheit auf der Zellwand grampositiver Bakterien wie S. aureus [43]. Durch die Nutzung seiner Eigenschaft als pathogenspezifischer Bindungsligand wurde Nisin auf der Oberfläche von Janus-Mikromotoren (d. h. selbstfahrenden Mikro- und Nanogeräten, die verschiedene Eigenschaften in einer einzigen Einheit vereinen) modifiziert, die aus Graphenoxid/Pt-Nanopartikeln/Fe2O3 bestehen [ 44]. Angetrieben durch katalytische Wasserstoffperoxidzersetzung und magnetische Betätigung zeigten die Mikromotoren eine zweifache Steigerung der Abtötung von S. aureus im Vergleich zu den freien Peptid- und statischen Gegenstücken. Die Mikromotoren zeigten eine vernachlässigbare Abtötung gramnegativer E. coli [44]. Die hochpräzise Pathogenspezifität und kontrollierbare Mobilität ermöglichen den zielgerichteten Mikro-/Nanomotoren breite Anwendungsmöglichkeiten bei der Behandlung vieler Infektionskrankheiten mit neuartigen Ansätzen.

Ein Großteil der Forschung konzentriert sich auf die Entwicklung von Targeting-Strategien gegen extrazelluläre Bakterien, die in einer Infektionsstelle oder einer biologischen Flüssigkeit vorhanden sind. Das Problem der effizienten Eliminierung intrazellulärer Bakterien bleibt jedoch eine enorme Herausforderung. Zellpenetrierende Peptide (CRPs) besitzen ähnliche physiochemische Eigenschaften wie antimikrobielle Peptide. Obwohl sie experimentell zur Eliminierung intrazellulärer Bakterien eingesetzt wurden, weisen CRPs im Allgemeinen ein breites antibakterielles Spektrum auf [45]. Durch die Kombination eines hydrophoben Peptidpheromons von Streptococcus agalactiae (S. agalactiae) und eines kationischen CRP wurde ein zelldurchdringendes, selektives antimikrobielles Peptid entwickelt [46]. Das bakterienselektive Peptid wirkt durch die Zerstörung der Bakterienmembran. Die Plattform tötete selektiv S. agalactiae und nicht andere gramnegative Bakterienstämme. Neben der Kombination mit dem S. agalactiae-Pheromon kann das CRP auch über einen reduzierbaren Linker (P14KanS) direkt mit Kanamycin konjugiert werden. Dies ermöglichte eine signifikante Reduzierung der Salmonellenkonzentrationen in einem In-vivo-Caenorhabditis-elegans-Modell [47].

Monoklonale Antikörper sind Beispiele für eine weitere Kategorie von Targeting-Liganden. Sie wurden in der Krebstherapie, Immuntherapie und antiviralen Therapie eingesetzt [48, 49]. Der Einsatz monoklonaler Antikörper zur selektiven Abtötung von Bakterien ist jedoch begrenzt [50]. Indem sie auf spezifische Virulenzproteine ​​auf der Bakterienoberfläche abzielen, verleihen diese Antikörper eine Pathogenspezifität mit geringer Zytotoxizität und verhindern so eine bakterielle Resistenz. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde ein auf S. aureus gerichteter Antikörper, Anti-Protein A (Anti-Staph), zur Funktionalisierung von Poly(d,l-milchsäure-co-glykolsäure)-Nanopartikeln verwendet, um die Wirksamkeit der Abgabe von Rifampicin zu verbessern. Dieses Nanoantibiotikum zeigte eine selektive Toxizität gegenüber S. aureus und erzielte hervorragende Ergebnisse bei der Ausrottung der Plankton- und Biofilmversionen des Bakteriums in vitro. Dies ermöglichte eine signifikante Reduzierung der Salmonellenkonzentrationen in einem In-vivo-Caenorhabditis-elegans-Modell [51]. Aufgrund der antibakteriellen Resistenz, die durch unbeabsichtigte Antibiotikaabgabe entsteht, haben physikalische Methoden zur Bakterienvernichtung zunehmend Aufmerksamkeit erregt. Antikörper, die spezifisch an S. aureus binden, wurden mit porösem Siliciumdioxid und Goldnanopartikeln konjugiert. Diese Baugruppen erzeugen bei Bestrahlung im nahen Infrarot eine große Wärmemenge. Im Vergleich zu deren Wirkung auf E. coli konnte eine zehnfache Steigerung der bakteriziden Wirksamkeit von S. aureus erreicht werden [52].

Biologisch abbaubare Polymermaterialien auf Basis kationischer Polyaspartamid-Derivate mit unterschiedlich langen Seitenketten wurden durch ringöffnende Polymerisation von β-Benzyl-l-aspartat-N-carboxyanhydrid synthetisiert [53]. Daran schloss sich eine Aminolysereaktion und anschließende Methylierungsreaktion an, um ein antibakterielles Mittel gegen MRSA herzustellen. Die kationischen quartären Ammoniumgruppen tragen zum Einbau des kationischen Polymers in die negativ geladenen Bakterienmembranen bei. Dies führte zur Membranlyse, zum Austreten von Bakterieninhalten und letztendlich zum Tod der Krankheitserreger. Abgesehen von der MRSA-Ausrottung verfügte das biologisch abbaubare Polymer aufgrund seines spaltbaren Rückgrats auch über eine veränderbare antibakterielle Wirksamkeit. Diese Eigenschaft trug dazu bei, die mikrobielle Resistenz zu minimieren und die Medikamentenakkumulation zu verringern. Das robuste antibakterielle System wurde erfolgreich zur Unterstützung der Heilung von MRSA-infizierten Wunden in vivo eingesetzt. Nach 7 Tagen zeigte das kationische Polymer eine MRSA-tötende Wirksamkeit von etwa 95 % [53].

Kürzlich wurde eine phagengesteuerte Targeting-Strategie für die Phagentherapie entwickelt, um eine empfindliche Überwachung der Infektion sowie eine selektive Bakterienvernichtung zu ermöglichen [54]. Es ist über ein Jahrhundert her, dass Bakteriophagen zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Diese Strategie wurde in den letzten 15 Jahren aufgrund ihrer vielversprechenden Anwendung bei der Unterdrückung antimikrobieller Resistenzen wiederbelebt [55]. Im Vergleich zu den zuvor erwähnten Peptiden und Antikörpern verfügen Bakteriophagen über eine präzise Targeting-Fähigkeit auf infektiöse Bakterien. Sie bieten einen sicheren und wirksamen Ansatz zur Behandlung komplexer Infektionen, insbesondere solcher, die durch multiresistente Bakterien verursacht werden [56]. Vermittelt durch rezeptorbindende Proteine ​​können Bakteriophagen wie P2 und TP901-1 das grampositive Bakterium Lactococcal lactis spezifisch erkennen [57]. Die Peptidoglycan-Zellwand auf der äußersten Schicht grampositiver Bakterien dient auch als Angriffsstelle für die Bindung von Bakteriophagen. Als Strategien zur Förderung der antibakteriellen Wirksamkeit wurden phagenähnliche Nanopartikel und die Verwendung von Nanopartikeln zur Auslösung der Freisetzung von Bakteriophagen-Endolysin beschrieben [58, 59].

Antibiotikaresistente bakterielle Infektionen, die durch gramnegative Organismen verursacht werden, sind zu einer globalen Gesundheitsbedrohung geworden [60]. Im Gegensatz zu grampositiven Bakterien verfügen gramnegative Bakterien über eine äußere Membranschicht außerhalb der Peptidoglycanschicht. Diese Phospholipidmembran stellt eine zusätzliche Barriere dar, die verhindert, dass bestimmte Antibiotika nach innen diffundieren. Die äußere Membran schützt das Bakterium vor der Zellwandlyse und erhöht so die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz. Um dieses Problem anzugehen, müssen herkömmliche antimikrobielle Peptide neu entwickelt werden, um sie an das neue Ziel anzupassen. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden „strukturell nanotechnisch hergestellte antimikrobielle Peptidpolymere“ (SNAPPs) entwickelt. Hierbei handelt es sich um eine neue Klasse antimikrobieller Wirkstoffe mit hoher Empfindlichkeit und Spezifität gegenüber gramnegativen Bakterien [61]. Im Gegensatz zu herkömmlichen, aus Peptiden zusammengesetzten antimikrobiellen Makromolekülen wurden SNAPPs mit einem Polymerkern und sich wiederholenden Peptideinheiten aus Lysin und Valin-N-Carboxyanhydrid auf ihren Oberflächen entworfen. Sie bekämpfen gramnegative Bakterien über einen multimodalen antibakteriellen Mechanismus. Dieses mit Peptiden dekorierte Nanomittel war hochwirksam bei der Bekämpfung der multiresistenten Acinetobacter baumannii (A. baumannii)-Infektion bei Mäusen und verfügte über ein hervorragendes klinisches Übertragungspotenzial.

Neben der Erkennung von Bakterienoberflächenliganden sind antimikrobielle Peptide, die in bestimmten Bakterienstämmen wirken, auch für die effiziente Abtötung von Bakterien nützlich. Ein prolinreiches antimikrobielles Peptid (Onc112) bindet spezifisch an das innere Membranprotein SbmA in gramnegativen Bakterien, um dessen Transport in das Zytoplasma zu erleichtern [62]. Das Onc112-Peptid übt seine antimikrobielle Wirkung aus, indem es die Initiierung der Ribosomentranslation über die Bildung instabiler Initiationskomplexe beeinflusst. Dadurch wird verhindert, dass das betroffene Ribosom in die Translationsphase eintritt.

Chemodynamische und photodynamische Therapien, die hohe Konzentrationen an ROS erzeugen, wurden zur Ausrottung von Bakterien eingesetzt. Allerdings verfügen diese Therapien meist über ein breites antimikrobielles Spektrum [63]. Das auf der Außenmembran der gramnegativen Bakterien vorhandene LPS verhindert normalerweise, dass sich Photosensibilisatoren an die Bakterien binden, und schützt so die Zellen vor chemischen Angriffen. Um dieses Problem zu lösen, wurde ein polykationisches Peptid, KRKKRKKRK (CPNP), das zweiwertige Kationen aus LPS in gramnegativen Bakterien kompetitiv verdrängt, an die Oberfläche von mit L-Typ-Cystein (L-Cys) dekorierten Cadmiumtellurid-Nanopartikeln (CdTeNPs) konjugiert [ 64]. Dieses nanoskopische antibakterielle Mittel wurde für die fluoreszenzbildgestützte antibakterielle Therapie zur selektiven Adhäsion an gramnegative Bakterien wie E. coli und Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) verwendet, um die ROS-Produktion zur Ausrottung dieser Bakterien zu steigern.

Andere Klassen biologischer Substanzen sind ebenfalls in der Lage, sich selektiv an gramnegative Bakterien zu binden, indem sie deren Oberflächen-LPS angreifen [65]. Als eine Klasse von Glykokonjugaten bestehen LPS aus einer hydrophoben Lipiddomäne (Lipid A), die an der bakteriellen Außenmembran verankert ist, einem Polysaccharid, das aus sich wiederholenden Oligosaccharideinheiten von 2–8 Zuckerresten besteht (O-Antigen), und einer Oligosaccharidkette (Kern- OS), das das Lipid A und das O-Antigen verbindet [66]. Es wurden neue antimikrobielle Wirkstoffe entwickelt, die spezifisch an diese LPS-Komponenten binden und so gramnegative Bakterien selektiv abtöten. Beispielsweise wurde Concanavalin A, ein Lektinprotein, aufgrund seiner spezifischen Bindung an die Mannosyl- und Glucosylreste von LPS zur Bekämpfung gramnegativer Bakterien eingesetzt. Der Photosensibilisator Bengalrose zeigte nach Konjugation mit Concanavalin A eine 117-fache Verbesserung der antibakteriellen Leistung. Dies wurde durch die Verstärkung des lokalen oxidativen Stresses erreicht, der die Zellmembran von E. coli schädigt [67]. Kürzlich wurde festgestellt, dass drei Gerinnungsfaktoren von Säugetieren (VII, IX und Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Studien zeigten, dass diese Gerinnungsfaktoren bei der Bekämpfung arzneimittelresistenter gramnegativer Bakterieninfektionen, die durch P. aeruginosa und A. baumannii verursacht werden, wirksam sind.

Antikörper mit starker Bindungsspezifität wurden auch zur Bekämpfung von Krankheitserregern eingesetzt. Anstatt direkt mit der bakteriellen Oberflächenkomponente zu interagieren und diese zu stören, wird die Antikörper-Antigen-Wechselwirkung als „intelligentes“ Nanoventil für die spezifische, durch Krankheitserreger ausgelöste Freisetzung antimikrobieller Wirkstoffe genutzt. Beispielsweise der monoklonale Antikörper gegen Francisella tularensis (F. tularensis) LPS, Anti-F. tularensis-LPS-Antikörper (FB11) bindet spezifisch an ein Tetrasaccharid, das vom O-Antigen des LPS des Bakteriums abgeleitet ist. Diese Eigenschaft wurde für die Entwicklung eines antimikrobiellen Mittels mit selektiver Toxizität gegen F. tularensis genutzt, einen gramnegativen Kokobakterium, der Tularämie (Kaninchenfieber) verursacht, dessen pneumonische Form ohne Behandlung oft tödlich verläuft. Mesoporöse Silica-Nanopartikel wurden zunächst mit einem Antibiotikum beladen. Anschließend erfolgte eine Oberflächenmodifikation mit einem Derivat des O-Antigens von F. tularensis LPS. Die mit Medikamenten beladenen Mesoporen wurden anschließend mit dem großen FB11-Antikörper verschlossen, um die Porenöffnung zu blockieren. Dies trug dazu bei, die vorzeitige Freisetzung der Wirkstoffmoleküle zu reduzieren, bevor sie den spezifischen Krankheitserreger erreichten [69]. Beim Erreichen der Bakterienoberfläche band der FB11-Antikörper effektiv an das native LPS auf der Außenmembran von F. tularensis. Durch die Wechselwirkung des Antikörpers mit dem Antigen wurden die Poren in den mesoporösen Silica-Nanopartikeln geöffnet und das Antibiotikum zur gezielten Abtötung von F. tularensis freigesetzt. Die hohe Selektivität der gezielten Behandlung reduzierte Nebenwirkungen und ging mit einem geringeren Resistenzrisiko im Vergleich zum Einsatz herkömmlicher Breitbandantibiotika einher. Abgesehen von der LPS-Domäne können auch andere Komponenten von gramnegativen Bakterien angegriffen werden, um eine artspezifische Abtötung zu erreichen. Beispielsweise wurde ein monoklonaler Antikörper, der auf ein extrazelluläres Epitop der β-Barrel-Assemblierungsmaschinerie-Untereinheit (BamA) von E. coli abzielt, experimentell verwendet, um die antibakterielle Aktivität durch Hemmung der β-Barrel-Proteinfaltung und Störung der Integrität der bakteriellen Außenmembran zu fördern [ 70].

Im Vergleich zu grampositiven Bakterien werden phagengesteuerte antibakterielle Strategien häufiger zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt, die mit gramnegativen bakteriellen Infektionen einhergehen. Es gibt eine klinische Studie zur Phagentherapie-basierten Infektionsbehandlung [71]. Bakteriophagen weisen jedoch typischerweise eine hohe Bakterienspezifität, aber eine relativ geringe antibakterielle Aktivität auf. Um dieses Dilemma zu lösen, wurden neuartige Strategien entwickelt, die die antibakterielle Aktivität von Bakteriophagen nachahmen. Beispielsweise wurde das Konzept der aggregationsinduzierten Emission (AIE) in die Phagentherapie integriert, indem Bakteriophagen konstruiert wurden, die mit Luminogenen ausgestattet sind, die AIE-Eigenschaften tragen (d. h. AIEgens) [72]. Das AIEgen TVP-S (eine AIE-Verbindung) ermöglichte die Echtzeitüberwachung spezifischer Bakterium-Phagen-Interaktionen. Ein In-vivo-Wundmodell wurde erstellt, um die antibakterielle Fähigkeit der AIEgen-Phagen-Biokonjugate zu bewerten, insbesondere bei der Behandlung von multiresistenten P. aeruginosa-Infektionen.

Die photothermische Therapie wurde auch in die Phagentherapie integriert. Bei dieser Strategie wurden chimäre Phagen mit starker Pathogenspezifität mit Goldnanostäben, einem typischen photothermischen Nanoagens, konjugiert. Die durch den photothermischen Effekt der Goldnanostäbe erzeugte hohe Temperatur löste eine bakterielle Ablation aus. Gleichzeitig wurden die Phagen zerstört, um eine Überdosierung zu verhindern und mögliche Nebenwirkungen zu reduzieren [73]. Da herkömmliche Phagen lysogen sind, zerstören sie die Zellmembranen von Bakterien und setzen eine große Anzahl von Endotoxinen frei. Dies kann zu schädlichen Nebenwirkungen wie Entzündungen, Sepsis und sogar zum Tod führen. Um dieses Problem zu lösen, wurde ein modulares bakterielles Phagemidsystem entwickelt, das nichtlytische antimikrobielle Peptide und Toxinproteine ​​zur Behandlung bakterieller Infektionen exprimierte [74]. Phagenbasierte antibakterielle Ansätze ermöglichen die artspezifische Abtötung von Krankheitserregern bei gleichzeitig verringerter Prävalenz von Antibiotikaresistenzen. Diese Ansätze zeigen klinisches Übersetzungspotenzial für die Behandlung chronischer Infektionen.

Andere Formen der Oberflächenmodifikation, wie die Zugabe von verzweigtem Polyethylenimin zu Silbernanoclustern, wurden verwendet, um multiresistente Bakterien selektiv abzutöten, ohne dass es zu Problemen mit der Biokompatibilität kommt [75]. Die Selektivität der Silbernanopartikel wurde durch die Konjugation der Zellwandbindungsdomäne des definierten Pathogens weiter verbessert, mit minimaler Auswirkung auf die Mikrobiota [76]. Beispielsweise wurde die Wandbindungsdomäne von Bacillus anthracis (B. anthracis) mit Ag-Nanopartikeln verknüpft. Eine solche Hybridkombination wurde selektiv an B. anthracis gebunden und tötete diesen Bakterienstamm anschließend ab [76]. Das CBDBA aus B. anthracis bindet selektiv an B. anthracis in einer Mischung mit Bacillus subtilis sowie in einer Mischung mit S. aureus [76]. Ein solcher biotisch-abiotischer Hybrid war in der Lage, seine spezifischen Zielzellen in einem Bakteriengemisch zu erkennen [76]. Diese neue biologisch unterstützte Hybridstrategie hat das Potenzial, krankheitserregende Bakterien selektiv auszurotten, mit minimalen Auswirkungen auf die normale Mikroflora.

Phenylboronsäure ist in der Lage, Bakterienoberflächen zu unterscheiden. Diese wünschenswerte Eigenschaft bietet den Anreiz für die Synthese von Boronsäure-funktionalisierten Poly(amidoamin)-Dendrimeren (Abb. 4) [77]. In einer Mischung aus grampositivem S. auerus und gramnegativem E. coli bei physiologischem pH-Wert aggregierte dieses Material nur auf dem S. auerus. Dies wird auf das Vorhandensein von Phenylboronsäure zur Erkennung von Bakterienoberflächen zurückgeführt.

Selektive Toxizität durch funktionalisierte Materialien, die sich an bestimmte Mikroben binden. Schematische Darstellung der Herstellung eines Boronsäure-funktionalisierten Poly(amidoamin)-Dendrimers zur Bekämpfung grampositiver Bakterien. Auf dem Foto sind Staphylococcus aureus (S. aureus) (I) und Escherichia coli (E. coli) (II) zu sehen. Nachdruck der American Chemical Society aus Lit.[77] unter Open-Access-Lizenz

Eine Zellmembranbeschichtung verleiht einem Nanopartikelkern eine verlängerte systemische Durchblutung und zellspezifisches Targeting [78, 79]. Vor diesem Hintergrund wurde ein mit einer Bakterienmembran beschichtetes Nanosystem hergestellt, um das bakterielle Targeting und die Aufnahme von Rifampicin zu verbessern, einem Antibiotikum, das gegen gramnegative E. coli nicht wirksam ist [80]. Die Unwirksamkeit des Antibiotikums wird auf die Doppelmembranstruktur von E. coli zurückgeführt, die das hydrophobe Antibiotikum daran hindert, die Membranbarriere zu überwinden [81]. Das Nanosystem wurde durch Beschichten der Oberfläche von Rifampicin-beladenen mesoporösen Siliciumdioxid-Nanopartikeln mit aus E. coli isolierten Außenmembranvesikeln aufgebaut. Aufgrund der homologen Targeting-Funktion der äußeren Membranvesikel verbesserte die von E. coli abgeleitete Hülle die Aufnahme der mit der Bakterienmembran beschichteten Nanostrukturen durch E. coli erheblich [82]. Diese Art des selektiven Targetings wurde beim grampositiven S. aureus nicht beobachtet. Diese Tatsachen wurden durch die Ergebnisse der Durchflusszytometrie und Bilder der konfokalen Laser-Scanning-Mikroskopie (CLSM) bestätigt. Die verstärkte Aufnahme von Rifampicin verlieh dem funktionalisierten Nanosilica eine überlegene antibakterielle Aktivität gegen E. coli. Eine einzige Behandlung mit dem durch Bakterienmembranen getarnten System verbesserte die Überlebensrate der infizierten Mäuse und reduzierte die Bakterienlast in der intraperitonealen Flüssigkeit und den Organen in einem Peritonitis-Mausmodell [82]. Dieses Beispiel zeigte, wie man ein mit Außenmembranvesikeln beschichtetes Nanosystem zur Behandlung von Infektionen mit gramnegativen Bakterien entwerfen und konstruieren kann. Dieses innovative Biomimetikum verbessert die antimikrobielle Wirksamkeit herkömmlicher Antibiotika.

Die zunehmende jährliche Zunahme von Pilzinfektionen spiegelt die Dringlichkeit der Antimykotika-Forschung wider [83]. Es wurden antimykotische Verbindungen entwickelt, die auf die Pilzzellwand abzielen, insbesondere durch Hemmung der Synthese essentieller Zellwandbestandteile wie Chitin, β-1,3-D-Glucan oder Ergosterol [84]. Viele dieser Antimykotika haben ihre Nachteile hinsichtlich pharmakokinetischer Eigenschaften, Bioverfügbarkeit und Sicherheitsproblemen [85]. Von Nanomaterialien wie Lipid-Nanopartikeln, Liposomen und Polymerpartikeln wurde berichtet, dass sie die sichere und effiziente Abgabe antimykotischer Verbindungen erleichtern [86]. Amphotericin B ist beispielsweise ein häufig verwendetes Antimykotikum. Die liposomale Formulierung AmBisome wird als klinisches Erstlinienmedikament zur Behandlung von Pilzinfektionen eingesetzt [87]. Um die Spezifität der Liposom-AmB-Formulierung bei der Bekämpfung von Pilzen zu erhöhen, wurde eine Dectin-1-β-Glucan-Bindungsdomäne (beim Menschen als β-Glucan-Rezeptor bekannt) an die Liposomoberfläche konjugiert (88). Als angeborener Immunrezeptor von Säugetieren in der Plasmamembran von Leukozyten bindet Dectin-1 stark an β-Glucane auf Pilzzellwänden. Die Konjugation dieses Pilz-Targeting-Liganden an Liposomen führte zu einer deutlich verbesserten therapeutischen Leistung und einer Verringerung der wirksamen Dosis von Amphotericin B.

Im Gegensatz zu Bakterien, bei denen normalerweise keine Organellen vorhanden sind, kann die selektive antimykotische Eigenschaft auch auf die intrazellulären Bestandteile von Pilzen abzielen. Mitochondrien gelten als „Energiefabrik“ in Zellen, die die notwendige Energie für physiologische biochemische Reaktionen bereitstellen. Das mitochondriale Phosphatträgerprotein spielt eine Schlüsselrolle bei der Förderung der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung durch den Transport von Phosphorsäure zu den Mitochondrien [89]. Dementsprechend wurde Thiohydantoin ML316 entwickelt, das eine pilzselektive Hemmung des mitochondrialen Phosphatträgers Mir1 zeigte. Dies führte zu einer hochwirksamen Abtötung arzneimittelresistenter Candida-Arten. Ein weiterer Wirkstoff gegen Candida parapsilosis wurde ebenfalls entwickelt, indem er das Spleißen von Gruppe-II-Introns (einer Tertiärstruktur der mitochondrialen RNA) hemmt [90]. Succinatdehydrogenase, ein entscheidender Bestandteil des Atmungsenzymkomplexes, wurde in ähnlicher Weise als Ziel für die Entwicklung neuartiger landwirtschaftlicher Fungizide genutzt (91, 92). Abbildung 5 zeigt eine Zusammenfassung der gezielten Verwendung von Nanomaterialien zur selektiven Abtötung von Pilzen.

Zusammenfassung der gezielten Verwendung von Nanomaterialien zur selektiven Abtötung von Pilzen. Fünf spezifische Angriffsstellen für Candida albicans (C. albicans) und damit verbundene antimykotische Therapien sind aufgeführt. Targeting-Strategien für die anderen drei Pilze, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans und Fusarium spp. werden ebenfalls angezeigt. CRD chronische Atemwegserkrankung, Cxcl5 CXC-Chemokinligand 5

Es gibt zahlreiche Forschungsarbeiten, die Nanopartikel für antimykotische Anwendungen nutzen. Beispiele hierfür sind die Verwendung von ZnO- und TiO2-Nanopartikeln zur ROS-verstärkten Abtötung von Krankheitserregern [93, 94] sowie die Verwendung von Chitosan-basierten Nanopartikeln zur Abgabe von Fungiziden [95, 96]. Allerdings gibt es immer noch kaum Nanomaterialien, die bestimmte Pilzarten selektiv erkennen können oder die die antimykotische Wirkung von der antibakteriellen und zytotoxischen Wirkung auf Säugetierzellen unterscheiden können. Es besteht ein dringender klinischer Bedarf an sicheren und wirksamen Antimykotika. Die Entwicklung innovativer Strategien zur selektiven Abtötung von Pilzen hat einen hochgeschätzten wissenschaftlichen Wert und ein Übersetzungspotenzial.

Azolverbindungen, insbesondere Fluconazol, sind die am häufigsten verwendeten Antimykotika, da sie im Hinblick auf Kosten, Sicherheit, orale Bioverfügbarkeit und Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, große Vorteile gegenüber anderen Antimykotika aufweisen. Leider hat die wiederholte Verwendung von Fluconazol zur Behandlung von Pilzinfektionen zur Entstehung multiresistenter Pilzisolate geführt, die eine Resistenz gegen andere Azole wie Itraconazol und Voriconazol aufweisen. Kürzlich führte die Untersuchung der Struktur-Aktivitäts-Beziehung von Oxadiazolylthiazol-Antibiotika unerwartet zur Identifizierung von Ethylendiamin- und Propylendiamin-Analoga als potenzielle antimykotische neuartige Leitstrukturen. Der Ersatz der Ethylendiamin-Einheit durch die cis-Diaminocyclohexylgruppe steigerte die antimykotische Aktivität der entsprechenden Verbindungen deutlich. Diese Verbindungen zeigten eine hochselektive Breitbandaktivität gegen 20 arzneimittelresistente, klinisch wichtige Pilze, darunter Candida-Arten, Cryptococcus und Aspergillus fumigatus-Stämme, ohne die normale menschliche Mikrobiota zu hemmen [97]. Tabelle 1 zeigt eine Zusammenfassung von Nanomaterialien mit mikrobieller Selektivität für biomedizinische Anwendungen.

Neben der direkten Abtötung der Mikroorganismen durch die oben genannten funktionellen Wirkstoffe können Nanomaterialien bakterielle und Pilzinfektionen selektiv bekämpfen, indem sie das Immunsystem anweisen, der Invasion von Krankheitserregern entgegenzuwirken. Beispielsweise können Nanomaterialien als Impfstoffvektoren eingesetzt werden, um antigene Proteine ​​zu transportieren, die spezifische humorale und zelluläre Immunantworten gegen lebensbedrohliche multiresistente Krankheitserreger auslösen sollen. Mit bakteriellen antigenen Proteinen konjugierte Nanostrukturen können selektiv eine antibakterielle Immunität induzieren. Metall- oder Chitosan-Nanopartikelgerüste wurden an Antigene konjugiert, die vom enterohämorrhagischen E. coli-Stamm stammten; Letzteres ist für das menschliche hämolytisch-urämische Syndrom verantwortlich [100, 101]. Die präklinische In-vivo-Verabreichung dieser antibakteriellen Formulierungen induzierte hohe Serum-IgG- und Schleimhaut-IgA-Titer. Das Ergebnis korreliert mit einem signifikanten Schutz vor Herausforderungen mit einem bestimmten Stamm der enterohämorrhagischen E. coli-Bakterien [100, 101]. Eine Verringerung der enterohämorrhagischen E. coli-Darmbesiedlung ist ein Indikator für die antigenspezifischen bakteriziden Eigenschaften der hervorgerufenen Antikörper.

Eine neue vielversprechende Strategie zur Bekämpfung bakterieller Infektionen nutzt die Möglichkeit, synthetische Nanopartikel mit natürlichen Zellmaterialien zu kombinieren, um biomimetische Nanopartikel mit der Fähigkeit zu erzeugen, Immunreaktionen gegen einen bestimmten Krankheitserreger selektiv zu stimulieren. Zur Immunisierung von Mäusen wurden kleine Goldnanopartikel verwendet, die mit der Außenmembran von E. coli beschichtet waren. Diese Komplexe induzierten schnell die Reifung dendritischer Zellen, die Aktivierung von T-Zellen mit der Freisetzung von Interferon-gamma (INF-γ) und Interleukin (IL)-17 sowie eine starke und lang anhaltende Antikörperreaktion gegen Bakterien (99).

Kürzlich wurden Außenmembranvesikel, die aus Carbapenem-resistenten Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) stammen, auf mit Rinderserumalbumin beschichteten Nanopartikeln abgelagert, um Nanopartikel-Außenmembranvesikel mit erhöhter Stabilität und homogener Größe zu erhalten. Die Impfung mit diesen Nanopartikeln induzierte die Produktion hoher Titer bakterienspezifischer Antikörper sowie einen In-vivo-Schutz vor der Verabreichung tödlicher Dosen antibiotikaresistenter K. pneumoniae [98].

Abgesehen von ihrer direkten Wirkung auf Krankheitserreger kombinieren einige Nanomaterialien selektive Toxizitätseigenschaften mit immunmodulierenden Eigenschaften und lenken das Immunsystem in die Lage, bakterielle Infektionen zu bekämpfen. Antimikrobielle Nanostrukturen können ihre immunmodulatorische Wirkung ausüben, indem sie die Rekrutierung von Immunzellen an der Infektionsstelle induzieren und die Immunantwort verstärken, um die mikrobielle Eliminierung zu beschleunigen [103, 104]. Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) fördern die Funktionen angeborener Immunzellen wie Neutrophile, dendritische Zellen, Makrophagen und natürliche Killerzellen (Abb. 6a). Diese Effektorzellen initiieren Entzündungsreaktionen über die Sekretion löslicher Mediatoren wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interferon-γ sowie proinflammatorischer Interleukine wie IL-1β, IL-6, IL-12. und IL-18 [105]. Neutrophile, Makrophagen und T-Zellen werden von Chemokinen und anderen löslichen Faktoren angezogen, um die bakterielle Clearance durch die Induktion extrazellulärer Neutrophilenfallen und Makrophagenphagozytose zu fördern.

Immuneffekte antimikrobieller Materialien. a Nanomaterialien mit selektiver Toxizität gegenüber Mikroorganismen können unterschiedliche Auswirkungen auf die Immunantwort haben. Sie können Makrophagen, Neutrophile, dendritische Zellen und natürliche Killerzellen rekrutieren, die Differenzierung der angeborenen Immunzellen induzieren, die Freisetzung entzündlicher Zytokine fördern und Krankheitserreger abtöten. b Die direkte Bindung von grampositiven oder gramnegativen Endotoxinen (LPS oder LP) durch antimikrobielle Peptide blockiert die Bindung von Endotoxinen an Immunzellrezeptoren wie TLR4 oder CD14. Dies führt dazu, dass die Überaktivierung von Immunzellen verhindert und Entzündungsreaktionen und Sepsis herunterreguliert werden. c Bakterien oder Pilzantigene, die auf Nanomaterialien exponiert sind, können von adaptiven Immunzellen erkannt werden, um adaptive Immunantworten von Th, zytotoxischen T-Zellen und B-Zellen zu aktivieren und die bakterielle Clearance durch durch Komplement und/oder von B-Zellen produzierte Antikörper vermittelte Opsonisierung oder direkte Abtötung zu fördern von infizierten Zellen durch zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs). IL-Interleukin, TNF-α-Tumornekrosefaktor-α, IFN-γ-Interferon-Gamma, LPS-Lipopolysaccharid, LP-Lipoprotein, TLR4 Toll-like-Rezeptor 4, Th-T-Helfer

Die Bindung bakterieller Endotoxine an Toll-like-Rezeptoren (TLRs) kann durch die Verwendung von Anti-LPS-Peptiden mit hoher Affinität zu gramnegativem LPS oder grampositiven Lipoproteinen verhindert werden, wodurch schädliche Entzündungseffekte blockiert werden (Abb. 6b). Die Reifung angeborener Immunzellen löst adaptive Immunreaktionen aus, die die Aktivierung von T-Zell-Untergruppen mit unterschiedlichen Funktionen induzieren. Diese Zellen fördern die bakterielle Clearance durch Opsonisierung der Bakterien, vermittelt durch Komplement und Antikörper, die von B-Zellen produziert werden, oder durch die Abtötung infizierter Zellen durch zytotoxische T-Lymphozyten (Abb. 6c).

Einige Materialien auf organischer Basis (z. B. Polycarbonat) [106] und anorganische Nanostrukturen (z. B. modifizierte Ag-Nanokugeln [76] und funktionalisiertes Nanosilica [107]) sind in der Lage, gleichzeitig eine selektive Toxizität gegenüber bestimmten Mikroorganismen hervorzurufen und das Immunsystem des Wirts zur Bekämpfung zu modulieren bakterielle Infektionen. Beispielsweise regulieren Ag-Nanopartikel die Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α sowie die Freisetzung von IL-1β in der primären Monozytenkultur [108]. Dies wiederum aktiviert viele Signalwege, die mit der angeborenen Immunität verbunden sind. Abgesehen von Silber wurde gezeigt, dass auch andere anorganische antimikrobielle Materialien eine Kaskade von Immunreaktionen auslösen. Beispielsweise werden die antibakteriellen Eigenschaften von Zinkoxid-Nanopartikeln auf die Produktion von IL-6, IL-1β, IL-8 und TNF-α in primären menschlichen peripheren Blutzellen zurückgeführt [109].

Einige antimikrobielle Materialien sind so formuliert, dass sie mit Krankheitserregern verbundene Gefahrensignale unterdrücken. Die Unterdrückung dieser Signale induziert die Freisetzung entzündungshemmender Zytokine und hemmt die Sekretion entzündungsfördernder Zytokine. Für therapeutische Anwendungen werden Materialien mit selektiver Toxizität und intrinsischen entzündungshemmenden Eigenschaften bevorzugt. Beispielsweise wurden biogene Selennanopartikel gegen antibiotikaresistente P. aeruginosa und Candida spp. eingesetzt. ohne einen signifikanten Anstieg der Sekretion entzündungsfördernder und immunstimulierender Zytokine oder der ROS-Sekretion zu induzieren. Das Sicherheitsprofil dieser antimikrobiellen Selen-Nanopartikel wurde in vivo validiert [110]. Nanokapseln aus Titandioxid, die Silber als antibakterielles Mittel enthielten, zeigten eine starke antimikrobielle Aktivität sowohl gegen E. coli als auch gegen S. aureus und sogar gegen einen multiresistenten Stamm von S. aureus, ohne dass IL-6 oder co-stimulierende Marker in Makrophagen hochreguliert wurden [111]. ].

Metallhaltige antimikrobielle Wirkstoffe weisen nicht nur eine gute Biokompatibilität mit menschlichen Zellen auf, indem sie pathogene Bakterien selektiv abtöten, ohne eine Entzündung auszulösen, sondern sind auch in der Lage, die durch die Krankheitserreger selbst ausgelösten Entzündungsprozesse auszuschalten. Daher wurden Silbernanopartikel zur Bekämpfung multiresistenter Salmonellen entwickelt. Die Nanopartikel besaßen die Fähigkeit, durch die Infektion verursachte Entzündungsreaktionen zu unterdrücken [112]. In ähnlicher Weise wurden antimikrobielle silberhaltige Silica-Nanorasseln (Ag@SiO2), die für eine selektive Toxizität gegen E. coli oder S. aureus entwickelt wurden, bei der Simulation von PAMPs aktiv von dendritischen Zellen aufgenommen, ohne deren Vitalität zu beeinträchtigen oder die Immunaktivierung zu beeinträchtigen [113].

Makrophagen sind auch entscheidende Zellen bei antimikrobiellen Reaktionen. Mit antibakteriellen Silbernanopartikeln beladene TiO2-Nanoröhren wurden für die lokale Abgabe von Ag-Ionen und Antibiotika hergestellt. Diese Baugruppen modulierten Entzündungsreaktionen und förderten die Knochenregeneration. Diese Effekte wurden durch die Induktion der Polarisierung von Makrophagen in Richtung eines M2-Phänotyps anstelle eines M1-Phänotyps erreicht. Der M2-Phänotyp ist mit der Auflösung von Entzündungen und der Heilung verbunden, während der M1-Phänotyp für chronische Entzündungsreaktionen verantwortlich ist [114].

Jüngste Studien zeigten, dass Nanosilber die Zusammensetzung der Darmmikrobiota verändert und eine entzündungshemmende Wirkung im Darm ausübt [115, 116]. In einem Tiermodell für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn reduzierte die Behandlung mit Ag-Nanopartikeln die Anzahl anhaftender/invasiver E. coli und Clostridium perfringens und erhöhte die Anzahl nützlicher Lactobacillus spp.. Die Ag-Nanopartikel besaßen außerdem eine entzündungshemmende Wirkung und unterdrückten die Entzündung Rekrutierung und Infiltration von Neutrophilen. Diese Merkmale führten in diesen Versuchsmodellen zu einer Verbesserung der Kolitissymptome [117]. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, wie Materialien mit selektiver Toxizität das Ergebnis von Immunantworten unterschiedlich modulieren können.

Synthetische antimikrobielle Peptide sind Verbindungen, die von natürlichen antimikrobiellen Peptiden wie Cathelicidinen, Defensinen und Dermicinen abgeleitet sind. Sie besitzen sowohl eine antimikrobielle Aktivität als auch eine entzündungshemmende Wirkung [118]. Endotoxine wie LPS oder Lipoproteine/Peptide der Bakterienhülle sind starke Induktoren TLR-vermittelter Entzündungsreaktionen. Das Lactoferricin-Peptid LF11 (AA 21–32) wurde durch Kopplung einer C12-Alkylgruppe (Lauryl-LF11) am N-Terminus modifiziert. Dies führte zu einer Verstärkung der antibakteriellen Wirkung und einer LPS-induzierten Entzündungshemmung [119]. In ähnlicher Weise töten synthetische, von Granulysin abgeleitete Peptide gleichzeitig sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien und neutralisieren die Aktivität von LPS-induzierten Zytokinen [120]. Beta-Peptid-Polymere, die Abwehrpeptide des Wirts nachahmen, haben die doppelte Funktion, die Lebensfähigkeit von durch P. aeruginosa gebildeten Biofilmen zu reduzieren und gleichzeitig Immunmodulation und Unterdrückung von LPS-induzierten proinflammatorischen Zytokinen zu bewirken [121].

Synthetische Anti-LPS-Peptide (SALPs) stellen einen wirksamen Ansatz zur Bekämpfung bakterieller Infektionen dar, indem sie LPS-induzierte Entzündungen und Sepsis neutralisieren. SALPs binden an hochaffine bakterielle Endotoxine wie gramnegatives LPS oder grampositive Lipoproteine, um deren Bindung an TLRs zu hemmen. Das synthetische Anti-LPS Pep19-2.5 zeigte die Fähigkeit, die Freisetzung entzündlicher Zytokine zu reduzieren, die Expression von Reifungsmarkern sowohl in vom Menschen stammenden dendritischen Zellen als auch in Langerhans-ähnlichen Zellen herunterzuregulieren und die Migration dendritischer Zellen zu hemmen [122]. Pep19-2.5 und seine Derivate neutralisierten in vivo LPS und andere PAMPs, die von pathogenen Bakterien stammen. Die Peptidverabreichung in einem Tiermodell hemmte die Freisetzung von TNF-α und IL-6 stark und erhöhte das Überleben der Mäuse nach der Verabreichung eines Sepsis-induzierenden Toxins. Die Wirkungsweise dieser Peptide beruht auf der Hemmung toxininduzierter Entzündungen statt auf der Abtötung von Bakterien. SALPs wirken durch die Sequestrierung von LPS oder Lipoproteinen, sowohl in löslicher Form als auch als Bestandteil der bakteriellen Zellwand. Dies führte zur Blockierung ihrer Bindung an TLR2 und TLR4 sowie zur Verhinderung der Aktivierung der durch Inflammasomen vermittelten intrazellulären Signalkaskaden. Diese Aktivitäten tragen dazu bei, immuninflammatorische Überreaktionen zu unterdrücken [123].

Bioaktive Peptide, die vom eisenbindenden Protein Lactoferrin abgeleitet sind, besitzen starke antimykotische, antibakterielle und antivirale Aktivitäten in Verbindung mit einem breiten Spektrum immunmodulierender Eigenschaften. Beispielsweise besaß das Lactoferrin (1–11)-Peptid eine antimykotische Aktivität gegen C. albicans und A. fumigatus. Das Peptid war in der Lage, die Monozyten-Makrophagen-Differenzierung mit verstärkter Phagozytose der Pilzpathogene zu induzieren. Darüber hinaus induzierte dieses Peptid die Reifung dendritischer Zellen, regulierte die Expression menschlicher Leukozytenantigene der Klasse II hoch und stimulierte die Produktion von ROS, IL-6 und IL-10. Die differenzierten dendritischen Zellen induzierten wiederum eine Polarisierung der T-Helferzellen in Richtung Th17-Zellen, um die antimykotischen Reaktionen des Wirts zu verstärken [124, 125].

Eine weitere Klasse von Lactoferrin-Peptiden, die Lactoferricine, besitzt ebenfalls eine entzündungshemmende Wirkung. Die Lactoferricine sind in der Lage, LPS und andere PAMPs wie CpG-Sequenzen mikrobiellen Ursprungs zu neutralisieren [126]. Beim Erreichen des Zellkerns der Wirtszellen wirken Lactoferricinpeptide als Antagonisten des LPS-aktivierten Kernfaktors (NF)-κB, um die Sekretion entzündungsfördernder Zytokine herunterzuregulieren [127].

Antimikrobielle Polymere stellen eine vielversprechende Alternative zu synthetischen antimikrobiellen Peptiden dar, da sie eine höhere Proteasestabilität und niedrigere Produktionskosten aufweisen. Neben starken antimikrobiellen Eigenschaften verfügen antimikrobielle Polymere auch über immunmodulierende Eigenschaften. Beispielsweise besitzen ultrakurze amphipathische Polymere auf Triazinbasis nicht nur antibakterielle Aktivitäten gegen arzneimittelresistente Krankheitserreger, sondern sie besitzen auch entzündungshemmende Eigenschaften, indem sie TNF-α hemmen und die Mastzellinfiltration sowie die proinflammatorische Zytokinexpression in einem BALB/ c-Modell der atopischen Dermatitis, die durch bakterielle Besiedlung verursacht wird [128]. Ebenso haben synthetische antimikrobielle β-Peptid-Polymere mehrere Funktionen. Sie hemmen die Bildung von S. aureus- und P. aeruginosa-Biofilmen, fördern die Freisetzung entzündungshemmender Zytokine und Chemokine sowie die Produktion von entzündungsförderndem IL-1β und TNF-α, die durch bakterielle Endotoxine induziert werden. Diese Reaktionen ähneln denen, die in vivo mit natürlichen Abwehrpeptiden des Wirts wie α-Defensinen und dem menschlichen Cathelicidin-Peptid LL-37 erhalten werden [121].

Die Immobilisierung bioaktiver Peptide auf der Oberfläche von Nanostrukturen ist ein wirksamer Ansatz, um die Hemmung der Bakterienadhäsion zu verstärken und die Bildung von Biofilmen zu blockieren. Das antimikrobielle KR-12-Peptid wurde mithilfe eines PEGylierten Spacers kovalent auf einer Titanoberfläche immobilisiert. Das KR-12-Peptid zeigte verbesserte antibakterielle und Anti-Endotoxin-Aktivitäten sowie eine entzündungshemmende Wirkung. Sie sind in der Lage, die Aktivierung von Makrophagen zu blockieren und die Freisetzung von IL-1β und TNF-α zu reduzieren [129]. Einige der antimikrobiellen Materialien und ihre Auswirkungen auf das Immunsystem sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Der langfristige und unverhältnismäßige Einsatz antibakterieller und antimykotischer Wirkstoffe hat zu einer Resistenz von Mikroorganismen gegen diese Wirkstoffe sowie zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen auf nützliche Mikroben geführt. Dementsprechend ist die Entwicklung nanoskaliger Verbindungen mit selektiver Toxizität gegen Bakterienstämme oder Pilze ein gangbarer Ansatz, da die ausgewählten Mikroorganismen gezielt angegriffen werden, ohne dass die gesamte Mikrobiota wahllos abgetötet wird. Im letzten Jahrzehnt wurden intensive Anstrengungen unternommen, um neuartige Nanostrukturen herzustellen oder herkömmliche Nanomaterialien in solche umzuwandeln, die eine hohe Affinität zu bestimmten Mikroben aufweisen.

Selektive Toxizität kann in den meisten physiologischen Systemen durch Veränderung der Oberflächenfunktionsgruppen und Kontrolle ihrer Wechselwirkungen mit der zellulären Mikroumgebung umgesetzt werden. Angesichts der einzigartigen Zellwandeigenschaften grampositiver und gramnegativer Bakterien wurden Nanomaterialien mit oberflächenorientierten Einheiten entwickelt. Zu diesen Einheiten gehören Peptide, Proteine ​​und Antikörper, die zu hochspezifischen Wechselwirkungen zwischen den Krankheitserregern und den Nanoagenzien fähig sind. Diese Wirkstoffe töten die Zielbakterien durch Mechanismen wie Zellmembranbruch und oxidativen Stress ab. Biomimetische Strategien wie die Phagen-gesteuerte antibakterielle Therapie und die Zellmembranbeschichtung zur verbesserten Bakterienbekämpfung haben in mehreren Studien aufschlussreiche Ergebnisse gezeigt. Solche Strategien werden schnell zum Inbegriff der modernen Bekämpfung von Krankheitserregern. Neben Bakterien wurden auch intelligente antimykotische Nanomaterialien entwickelt, deren Targeting-Ansätze auf der Erkennung der spezifischen Oberflächenmerkmale des Zielpilzes basierten. Die wissenschaftliche Gemeinschaft hat zunehmende Anstrengungen in die Entwicklung von Materialien mit der Fähigkeit zur selektiven Abtötung von Krankheitserregern gesteckt. Dies wird durch rationales Design der Nanomaterialien und Bewertung ihrer Selektivität mithilfe hochkomplexer Gewebe-/Umgebungs- und/oder Tiermodelle erreicht. Diese eingehenden Untersuchungen ebnen den Weg für die Entwicklung von Strategien zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten mit hoher Spezifität und reduzierter systematischer Toxizität. Insbesondere angesichts der Tatsache, dass die meisten klinischen Infektionen hauptsächlich empirisch mit Antibiotika behandelt werden, ohne dass der damit verbundene Erreger zuvor identifiziert wurde. Mit Fortschritten bei der Echtzeitdiagnose infektiöser Krankheitserreger sollen antibakterielle Nanoformulierungen mit erhöhter Spezifität die Krankheitslast bei geringeren Nebenwirkungen reduzieren. Wenn diese experimentellen Ansätze in klinische Anwendungen umgesetzt werden, stellen sie spannende Alternativen dar, um derzeit viele überstrapazierte Antibiotika zu ersetzen. Dennoch sollten diese experimentellen Ansätze mit den Grundsätzen klinischer Studien und den damit verbundenen Vorschriften in Einklang stehen. Eines der wichtigsten Prinzipien ist das Prinzip der grünen Biomaterialien. In diesem Zusammenhang sollten Nanomaterialien bioaktiv sein und keine negativen Auswirkungen auf das physiologische System sowie die Umwelt haben.

Es wurde gezeigt, dass synthetische und biosynthetische kationische Polymere mikrobielle Selektivität besitzen. Die Aminoseitenketten in Polypeptiden (z. B. ε-Polylysin) zeigen eine stärkere antimikrobielle Aktivität als solche mit Guanidinseitenketten. Ebenso zeigen Ethylenimine (z. B. Polyethylenimin) eine bessere antibakterielle Aktivität als Allylamine [129]. Die kationischen Polymere (z. B. ε-Polylysin und lineares Polyethylenimin) zeigen bakterizide Eigenschaften gegen antibiotikaresistente gramnegative und grampositive Bakterien und Pilze, indem sie die Zytoplasmamembran depolarisieren und Biofilme zerstören [130]. Darüber hinaus ist die elektrostatische Modifikation von Bakterienoberflächen mithilfe von Polyelektrolyten (z. B. Polyethylenimin und Polyallylaminhydrochlorid) ein praktisches und vielseitiges Werkzeug für biotechnologische Prozesse. Kationische Polyelektrolyte wie Polyethylenimin oder Poly(allylamin)hydrochlorid zeigen eine Spezifität gegenüber Pseudomonas stutzeri, einem gramnegativen beweglichen Bodenbakterium, das bei immungeschwächten Patienten opportunistische Infektionen verursacht [131]. Es ist wichtig, die klinischen Vorschriften zu berücksichtigen, bevor mit Experimenten jeglicher Art begonnen wird. Diese Vorschriften variieren in verschiedenen Ländern. Darüber hinaus sollten In-vivo-Tierversuche nur nach erfolgreichen In-vitro- und Ex-vivo-Testergebnissen durchgeführt werden.

Kationische Mizellen, die durch kationische Tenside mit Amideinheiten in Spacern erzeugt werden, können gramnegative Mikroben wie E. coli effizient abtöten [131]. Eine Erhöhung des Oligomerisierungsgrades kann die antibakterielle Aktivität dieser oligomeren Tenside verändern. Es wurde berichtet, dass elektrisch leitfähige Polymere (z. B. Polyanilin und seine Derivate, Polypyrrol), die mit kationischen Tensiden wie hexameren quartären Ammoniumtensiden dotiert sind, eine selektive antimikrobielle Aktivität gegen gramnegative Bakterien besitzen.

Die Aktivierung des Immunsystems des Wirts ist ein wichtiger Parameter, der für die praktische Anwendung antimikrobieller Nanomaterialien gegen menschliche Infektionen und Krankheiten berücksichtigt werden muss. Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Nanostrukturen können dabei helfen, durch den Zelltod von Bakterien ausgelöste Entzündungsreaktionen auszugleichen. Dies macht antimikrobielle Materialien im Kampf gegen multiresistente Infektionen attraktiver als Antibiotika. Pragmatisch gesehen stellt der Einsatz antimikrobieller Materialien mit spezifischer Wirkung für die Behandlung menschlicher Infektionen jedoch immer noch viele Herausforderungen dar. Unter anderem ist das Verständnis der mit diesen Nanosystemen verbundenen immunologischen Vorgänge von entscheidender Bedeutung für die rationale Entwicklung biomedizinischer Materialien mit inhärenten entzündungshemmenden und infektionshemmenden Eigenschaften, um gleichzeitig Infektionen zu bekämpfen und Entzündungen zu modulieren.

Unzutreffend.

Eine Korrektur zu diesem Artikel wurde veröffentlicht: https://doi.org/10.1186/s40779-023-00466-8

Acinetobacter baumannii

Aggregationsinduzierte Emission

Zyklisches 9-Aminosäuren-Peptid CARGGLKSC

Zelldurchdringendes Peptid

Escherichia coli

Enterococcus faecalis

Francisella tularensis

Interleukin

Interferon-Gamma

Klebsiella pneumoniae

Lipopolysaccharid

Methicillin-resistenter S. aureus

N-Acetylglucosamin

N-Acetylmuraminsäure

Vesikel der äußeren Membran

Ein prolinreiches antimikrobielles Peptid

Pathogen-assoziierte molekulare Muster

Pseudomonas aeruginosa

Reaktive Sauerstoffspezies

Staphylococcus aureus

Streptococcus agalactiae

Strukturell nanotechnisch hergestelltes antimikrobielles Peptidpolymer

Tollartiger Rezeptor

Tumornekrosefaktor-α

Thermus thermophilus

Hernando-Amado S, Coque TM, Baquero F, Martínez JL. Definition und Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen aus One-Health- und Global-Health-Perspektive. Nat Microbiol. 2019;4(9):1432–42.

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Italienisches Technologieinstitut, Zentrum für Materialschnittstellen, Pontedera, 56025, Italien

Pooyan Makvandi

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Rossella Sartorius

Fakultät für Chemie, Damghan University, Damghan, 36716-45667, Iran

Ehsan Nazarzadeh Zare

School of Engineering, Macquarie University, Sydney, NSW, 2109, Australien

Navid Rabiee

Zentrum für Molekulare Medizin und innovative Therapeutika, Murdoch University, Perth, WA, 6150, Australien

Navid Rabiee

Abteilung für Pharmazeutische Technologie, Fakultät für Pharmazie der Universität Coimbra, Universität Coimbra, 3000-548, Coimbra, Portugal

Ana Cláudia Paiva-Santos

REQUIMTE/LAQV, Gruppe für Pharmazeutische Technologie, Fakultät für Pharmazie der Universität Coimbra, Universität Coimbra, 3000-548, Coimbra, Portugal

Ana Cláudia Paiva-Santos

Abteilung für Lungen- und Intensivmedizin, Zhongshan-Krankenhaus, Fudan-Universität Shanghai Medical College, Shanghai, 200032, China

Xiang-Dong Wang

Fakultät für Chemie und Molekulartechnik, East China Normal University, Shanghai, 200241, China

Cheng-Zhong Yu

Die Graduiertenschule, Augusta University, Augusta, GA, 30912, USA

Franklin R. Tay

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PM konzipierte das Konzept und entwarf die Gliederung. PM und CKYY haben zum Figurendesign beigetragen. PM, HS, CKYY, RS, ENZ, NR, WXW und ACPS haben das Manuskript verfasst. PM, XDW, CZY und FRT haben das Manuskript überarbeitet und bearbeitet. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Pooyan Makvandi, Ehsan Nazarzadeh Zare oder Franklin R. Tay.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Die ursprüngliche Online-Version dieses Artikels wurde überarbeitet: Die Zugehörigkeit eins und die Zugehörigkeit zwei der Autoren wurden ausgetauscht.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Makvandi, P., Song, H., Yiu, CKY et al. Biotechnologisch hergestellte Materialien mit selektiver antimikrobieller Toxizität in der Biomedizin. Military Med Res 10, 8 (2023). https://doi.org/10.1186/s40779-023-00443-1

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Eingegangen: 05. August 2022

Angenommen: 31. Januar 2023

Veröffentlicht: 24. Februar 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-023-00443-1

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